Две группы ученых немедленно проверили, может ли эпигенетическое перепрограммирование клеток продлить жизнь мышей. Команда под руководством известного биолога Дэвида Синклера подтвердила, что ускоренное накопление эпигенетических изменений заставляет мышей стареть быстрее, чем обычно. Их доклад появился в журнале Cell. Вторая группа из Rejuvenate Bio попыталась обратить вспять эти эпигенетические изменения у здоровых старых мышей. Для этого им вводили вирусные векторы с факторами Яманака, белками, активирующими эпигенетическую перестройку генома в «более молодое» состояние. В результате мыши прожили в среднем 142,5 недели вместо обычных 133. Эта работа опубликована на портале препринтов bioRxiv. Обе группы сообщили корреспонденту журнала Science, что они рассчитывают постепенно перейти к клиническим испытаниям на людях.

Смысл клеточного репрограммирования в том, чтобы заставить клетку перемещать метильные группы — эпигенетические метки — по своей ДНК. Их расположение определяет, какие гены будут активно считываться, а какие будут молчать. Известно, что набор этих меток и их «узор» на ДНК с возрастом меняется, поэтому некоторые гены со временем перестают экспрессироваться. Но если снабдить клетку определенным набором белков (факторами Яманаки), можно добиться того, что вы удалите из ДНК одни метильные группы и повесите другие — так она вернется в более молодое состояние (по крайней мере, с эпигенетической точки зрения).

Считается, что таким образом можно вернуть физиологическую молодость – хотя бы отдельным клеткам, а может быть, и целым организмам. Но однозначного подтверждения этому до сих пор нет. Однако в 2021 году стало известно, что Джефф Безос и Юрий Мильнер инвестировали в Altos Labs, которая будет заниматься именно сотовым перепрограммированием. И хотя он поначалу позиционировал свои исследования как сугубо фундаментальные, от компании с такими инвесторами, безусловно, ждали практических результатов, применимых к человеку. Об этой технологии мы подробно рассказывали в тексте «Планы на старость».

Теперь две команды исследователей хотят проверить, действительно ли клеточное перепрограммирование в живых организмах может быть полезным.

ЧИТАТЬ  MMO Immortal Soul позволяет вам стать королем обезьян

Первая группа искала доказательства того, что эпигенетические изменения сами по себе вызывают старение. Ее лидер, известный геронтолог Дэвид Синклер, придерживается информационной теории старения. Предлагаю рассматривать старение как постепенную утрату клетками информации о том, какие гены должны работать и когда. Синклер и его коллеги предположили, что за эту потерю могут быть ответственны разрывы в ДНК, особенно двухцепочечные разрывы. Когда белки клеточной репарации восстанавливают эти разрывы, они привлекают другие белки, которые перестраивают эпигенетические метки. Начинается эпигенетическая перестройка, которая ускоряет старение — и поэтому перепрограммирование может обратить эти процессы вспять.

Чтобы проверить, правда это или нет, исследователи создали модель линии мышей, в которой разрывы двухцепочечной ДНК происходили чаще, чем обычно. Для этого в его геном был вставлен ген фермента, который узнает и разрезает определенную последовательность ДНК, не создавая других мутаций. Запустить работу этого гена удалось с помощью специфического препарата — тамоксифена.

Позже ученые кормили мышей тамоксифеном в течение нескольких недель и убедились, что животные старели быстрее, чем те, кто вместо препарата получал плацебо. Первые на самом деле весили меньше, быстрее лысели и седели и хуже справлялись с поведенческими тестами. У них оказался более низкий индекс старости – показатель, учитывающий набор патологий возраста, а заодно и эпигенетический возраст (то есть по набору меток ДНК они больше похожи на молодых мышей ). ). Этот результат, по мнению исследователей, подтверждает их гипотезу о том, что эпигенетические перестройки в клетках вызывают старение на разных уровнях.

Так авторы работы попытались уменьшить эпигенетический возраст у своих ускоренно стареющих мышей.

В то же время их отталкивали предыдущие эксперименты с перепрограммированием, которое также в основном на трансгенных мышах. В ранних работах в геном мыши были вставлены гены четырех факторов Яманаки (Sox-2, Klf4, c-Myc и Oct4) и специальная регуляторная последовательность (промотор), благодаря чему эти гены работали только в присутствии лекарство. доксициклин. То есть можно было кормить животное лекарством, и факторы Яманаки начинали вырабатываться сразу во всех клетках организма.

ЧИТАТЬ  Как уменьшить вред от длительного сидения: очень простой способ

Но этот метод не так просто применить к человеку. Поэтому Синклер и его коллеги решили использовать генную терапию: то есть внедрить в организм нужные гены извне. Для этого они вводили мышам раствор, содержащий два аденовирусных вектора. Один нес регуляторный элемент, реагирующий на доксициклин, а второй нес гены трех факторов Яманаки (кроме c-Myc), которые работают только по сигналу от первого регуляторного элемента. Таким образом, чтобы гены заработали, в клетку должны одновременно попасть два вектора, а мышей нужно кормить доксициклином.

После того, как животные получили эту терапию и дозу доксициклина, исследователи подсчитали, что набор метильных меток на ДНК в почках и мышечных клетках мышей вернулся к уровню контрольных животных. То есть с эпигенетической точки зрения они помолодели.

Тем временем вторая группа исследователей из Rejuvenate Bio под руководством Ноа Дэвидсона начала закрывать еще одно слепое пятно в этой области. Во всех опубликованных экспериментах, включая работу Синклера и его коллег, участвовали больные животные или модели ускоренного старения. Технологии так или иначе помогли, но еще никто не показал, что работа факторов Яманаки в клетках сама по себе может продлить жизнь здорового организма.

Дэвидсон и его группа использовали тот же метод перепрограммирования генной терапии, что и команда Синклера: два вирусных вектора с тем же набором генов и факторами Яманаки. В качестве испытуемых ученые взяли очень старых мышей: им было 124 недели, в то время как средний представитель этой линии живет в среднем 129 недель. По оценкам исследователей, это соответствует примерно 77-летнему возрасту человека. После этого животным вводили доксициклин еженедельными курсами — семь дней приема препарата, семь дней перерыв — до конца жизни.

Мыши в экспериментальной группе жили дольше, чем те, которым вводили плацебо, причем последние умирали в среднем через 9 недель после инъекции, а первые — через 18,5. При этом мыши-долгожители также стали здоровее. Исследователи подсчитали для них индекс дряхлости — и он оказался на полтора балла ниже, чем у контрольных мышей: 6 против 7,5. Но никаких опасных для жизни опухолей (которые могли вырасти из перепрограммированных клеток) ученые не заметили у животных.

ЧИТАТЬ  Собака спасла женщине жизнь, вынюхав рак молочной железы

Таким образом, обе группы ученых добились определенных успехов в перепрограммировании. Правда, полной картины происходящего никто из них не получил. Дэвидсон и его коллеги добились продления жизни у мышей — но они еще не начали детально разбираться в том, что происходит с эпигеномом. Синклер и его соавторы составили подробную карту возрастных эпигенетических изменений — но не проверяли, действительно ли у животных исчезновение этих изменений приводит к сглаживанию признаков старения. В своей работе они не пишут, живут ли мыши с ускоренным старением дольше и чувствуют себя лучше после генной терапии факторами Яманаки.

Однако лидеры обеих групп сообщили Science, что планируют испытания на людях. Дэвидсон уточнил, что его группа все еще ищет правильный набор генов, а также оптимальный метод доставки и дозировку вирусных векторов. Синклер сказал, что его команда уже экспериментировала с обезьянами. И, если этот эксперимент окажется успешным, исследователи обратятся к американским регулирующим органам за разрешением на проверку их метода лечения слепоты у людей.

Мы уже писали о двух исследованиях, в которых участвовал Ноа Дэвидсон, еще не являвшийся главой компании. В ходе исследования ученые лечили мышей от возрастных заболеваний с помощью генной терапии: оказалось, что двое покрываются сразу четырьмя патологиями. В другом случае группа ученых под руководством Ноа Дэвидсона (и во главе с Дэвидом Синклером) вводила вирусные частицы с факторами Яманаки в глаза мышам — и таким образом повышала их остроту зрения.

Источник: nplus1

Source

от admin